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    關注罕見突變,BRAF雙靶方案或許更適合中國人群

      時間:2022-11-04  來源: 網絡  作者:未知  點擊:74

       轉載(與癌共舞論壇

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        隨著精準醫療的發展,特別是腫瘤基因的不斷研究發展,靶向治療已經取代了鉑類化療,成為存在驅動基因突變的NSCLC患者的一線治療手段。由于針對性強、副作用小的特點,許多患者從靶向治療中獲得了更長的生命周期與更高的生活質量。

         

        然而,并非所有腫瘤患者都存在我們常見的EGFR或是ALK基因,而是存在著其他相對少見的HER2、BRAF、MET等其他基因突變。對于這類患者,之前有很長一段時間,可選擇的有效治療手段十分有限。

         

        BRAF靶點作為繼EGFR、ALK突變之后非小細胞肺癌又一重要靶點,BRAF V600約占所有BRAF突變的50%,最常見類型為V600E突變。另外,還有一點值得我們注意的是,有學者發現約有3%的EGFR突變患者在使用三代EGFR抑制劑后獲得性耐藥表現為BRAF V600突變。盡管看起來BRAF突變占比較其他常見突變相對較低,但由于中國患病人口基數龐大,再加上EGFR三代藥物耐藥常見,因此存在BRAF基因突變的患者數量依舊不容小覷。

         

        我們都知道,腫瘤的發生與介導細胞增殖、分化及凋亡的一些關鍵基因的突變有著密切關系,而RAS信號轉導通路的激活與許多腫瘤的發生有關。BRAF蛋白與KRAS一樣同為RAS-RAF-MEK-ERK信號通路中上游調節因子。BRAF在MAP/ERKs信號通路中有著舉足輕重的地位,BRAF蛋白位于MEK/ERK途徑的入口處,正常情況下它將細胞表面的受體和RAS蛋白通過MEK和ERK與核內的轉錄因子相連接,影響細胞分化、分裂、增殖、生長。而BRAF的持續激活可引起MEK/ERK信號轉導紊亂,導致細胞過度增殖、惡變。


         

        盡管之前有不少機構對BRAF突變進行研究,但得到的單藥治療方案都不甚理想。既往臨床試驗單獨使用BRAF抑制劑達拉非尼客觀緩解率(ORR)僅為33%,且中位PFS和OS分別只有5.5個月和12.7個月。主要原因在于BRAF V600位點發生突變后,單體即可激活下游的MEK信號通路,活性是其他位點突變的500倍。而應用BRAF抑制劑單藥抑制BRAF V600單體,會負反饋激活RAS-RAF-MEK通路,使其出現繼發性耐藥,BRAFiBRAF抑制劑單藥耐藥后40%~50%的患者可能出現快速進展。

         

        因此,有學者提出猜想,通過使用BRAF抑制劑與MEK抑制劑雙靶聯合治療,“上下其手”或許能夠對MAPK通路形成雙重阻斷,降低獲得性耐藥風險。

         

        2017年6月,食品藥品監督管理局(FDA)批準了達拉非尼和曲美替尼聯合(D+T方案)治療晚期BRAF基因突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者,并且非小細胞肺癌診療指南(NCCN)已將此聯合方案列為BRAF突變型晚期NSCLC患者的一線治療方案。

         

        這一該方案的通過基于BRF113928Ⅱ期臨床研究,在這項研究中達拉非尼和曲美替尼方案分別在一線和二線治療中取得了優于BRAF抑制劑單藥治療的療效,一線治療客觀緩解率(ORR)達到了64%,PFS也可以可達到14個月以上,總生存期超過2年。

         

        今年3月,達拉非尼聯合曲美替尼雙靶治療方案基于在國內注冊研究優異的療效和安全性數據,獲批用于BRAF V600突變陽性的轉移性非小細胞肺癌,成為我國首個且目前唯一針對非小細胞肺癌BRAF靶點的靶向治療方案。

         

        而就在不久前的2022世界肺癌大會上,中山大學腫瘤防治中心的張力教授公布了首個中國肺癌BRAF突變雙靶治療的研究結果。這是一項單臂、多中心、II期研究,研究納入BRAF V600E突變陽性的IV期NSCLC中國患者,患者接受達拉非尼150 mg,BID(2次/日);曲美替尼2 mg,QD(1次/日)的治療。研究的主要終點是獨立中心評估的ORR(客觀緩解率),次要終點包括研究者評估的ORR、PFS、DOR(持續緩解時間)、OS、安全性和耐受性。

         

        截至2021年3月11日,研究人員共納入20名初治和經治的BRAF患者入組;颊叩闹形荒挲g為64歲,55%的患者為女性,55%的患者無既往吸煙史,70%的患者腫瘤轉移部位≥3處,9例既往曾接受轉移性疾病治療。

         

        這項試驗的中位隨訪時間為5個月,獨立中心評估和研究者評估的ORR均為75%(95%CI,50.9%-91.3%)。由于隨訪時間較短,中位DOR、中位PFS和中位OS目前均未達到。

         

        就安全性而言,試驗過程中發熱的發生率為45%,貧血為40%,天冬氨酸轉氨酶及血白蛋白降低的發生率為35%。并沒有5級不良反應的發生。中國人群發熱的發生率要低于全球注冊研究中發熱的發生率(I級發熱不良反應64%,≥2級為46%)?梢雙靶聯合使用的不良反應是可控的。

         

        這項中國人群數據研究主要終點結果高于既往報道的全球臨床研究數據BRF113928一線治療11%,這或許表示該方案在中國人群中具有更大的優勢,不過,這還是要看后續研究次要終點的數據再下定論。

         

        如今,分子靶向治療已使越來越多的 NSCLC 的患者受益,“D+T”無論是效果還是安全性都得到了充分驗證。“D+T”方案在國內適應癥獲批、權威指南的推薦下,可及性已大大提高。接下來,我們或許可以期待在不遠的將來,該方案能夠得到國家醫保等政策的加持,是每一位患者都能切實獲益。

        參考文獻

        [1] 黃志敏,吳一龍.非小細胞肺癌的BRAF基因突變及其臨床意義.[J].Chin J Lung Cancer, March 2012, Vol.15, No.3.DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2012.03.09

        [2] 金鳳,陳復輝,BRAF基因在非小細胞肺癌靶向治療中的前景[J].臨床肺科雜志.doi: 10. 3969 /j. issn. 1009 - 6663. 2019. 07. 040

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        [8] Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E- Mutation Positive Metastatic NSCLC.WCLC2022

         

         

       

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